EFEITOS DO PACLITAXEL CONJUGADO A NANOPARTÍCULAS LIPÍDICAS EM GLIOBLASTOMAS NA FASE DE RECORRÊNCIA

Nas últimas décadas assistimos ao surgimento de um NOVO RAMO DA CIÊNCIA chamado NANOTECNOLOGIA, que estuda as diferentes propriedades físico-químicas da matéria quando essa se encontra em dimensões muito reduzidas, próximas ao tamanho de átomos e moléculas, que, por sua vez, deu origem a um ramo particularmente profícuo no sentido de idealizar, desenvolver e utilizar a matéria nessa dimensão: a NANOFABRICAÇÃO, verdadeira indústria de confecção de NANOPARTÍCULAS configuradas para reverter algum benefício humano. Os conhecimentos obtidos pelas incontáveis pesquisas científicas realizadas nesse “Microcosmos”, revolucionou todas as áreas do conhecimento humano, com especial relevância para a ÁREA DA SAÚDE. Um dos primeiros benefícios foi o nascimento de uma nova especialidade médica: a NANOMEDICINA, que busca aplicar NANOPARTÍCULAS para melhorar diagnósticos e tratamentos médicos, em particular, o tratamento de DOENÇAS INFLAMATÓRIAS E NEOPLÁSICAS (CÂNCER). Em se tratando do CÂNCER, um dos pioneiros em Nanotecnologia é o PROFESSOR RAUL CAVALCANTE MARANHÃO, MÉDICO ENDOCRINOLOGISTA, DIRETOR DO LABORATÓRIO DE METABOLISMO LIPÍDICO DO INSTITUTO DO CORAÇÃO (Incor-SP) e atual TITULAR SÊNIOR DA DISCIPLINA DE CARDIOPNEUMOLOGIA DA FACULDADE DE MEDICINA DA UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO (FMUSP), cujos trabalhos pioneiros remontam ao ano de 1984, período em que IDEALIZOU, PRODUZIU E DESENVOLVEU UMA NANOPARTÍCULA LIPÍDICA ANÁLOGA À NANOPARTÍCULA NATURAL LDL(Low-density lipoprotein), responsável pelo transporte de colesterol (fase oleosa) através da corrente sanguínea (fase aquosa) até se ligar a RECEPTORES ESPECÍFICOS (rLDL) localizados na superfície das células, momento em que o conjunto LDL-COLESTEROL é internalizado por ENDOCITOSE. Uma vez no citoplasma da célula, a LDL libera seu conteúdo (colesterol) para que o mesmo sirva de substrato para a manutenção da estrutura e membrana celular, transporte intracelular, substrato energético e regulação de células imunes. A nanopartícula idealizada e desenvolvida por MARANHÃO, RC et al. conhecida com o acrônimo de LDE (Low-density emulsion) foi exaustivamente testada em estudos pré-clínicos utilizando modelos roedores, porcinos, caninos e até primatas não humanos, demonstrando impressionante REDUÇÃO DO PODER TÓXICO DE VÁRIOS QUIMIOTERÁPICOS, dentre eles, Carmustina (BCNU), Daunorubicina, Etoposide, Metotrexato e Paclitaxel, reconhecidos por seus efeitos colaterais adversos que não somente geram grande desconforto para pacientes em tratamento de câncer, mas muito amiúde forçam a interrupção do programa de administração do medicamento, induzem ou facilitam o surgimento de complicações e doenças em outros órgãos e tecidos, quando não direcionam pacientes para o próprio êxito letal. Esse panorama adverso, há décadas observado no tratamento convencional protocolar de câncer em geral, fez com que a pesquisa de Maranhão RC et al. se concentrasse mais na área de cancerologia, que acabaram por desenvolver um tipo especial de TERAPIA ALVO / MEDICINA DE PRECISÃO utilizando a NANOPARTÍCULA LDE conjugada a quimioterápicos, estratégia conhecida como NANOQUIMIOTERAPIA - tratamento que imiscui (insere, liga, conjuga) o agente quimioterápico à LDE, resultando em uma EMULSÃO que, após diluição em Soro Fisiológico a 0,9% é administrada na corrente sanguínea pela via endovenosa. Assim, foram realizados inúmeros ENSAIOS CLÍNICOS e INVESTIGAÇÕES DE FASE I/II com os quimioterápicos acima descritos em pacientes portadores de várias formas de câncer sistêmico, como CÂNCER GINECOLÓGICO (Ovário, Mamas, Útero), CÂNCER LINFÁTICO (Linfomas), CÂNCER PULMONAR E RENAL, LEUCEMIAS, CÂNCER DE PELE (Melanomas), dentre outros, resultando em comum VIRTUAL AUSÊNCIA DE EFEITOS COLATERAIS durante o tratamento, possibilitando MAIOR ADESÃO ou EVITANDO INTERRUPÇÕES na administração do medicamento, REDUZINDO DESCONFORTO E MANTENDO A QUALIDADE DE VIDA da pessoa, ELIMINANDO FREQUENTES COMPLICAÇÕES SISTÊMICAS, PERMITINDO AUMENTAR O PERÍODO PREVISTO DE TRATAMENTO E ESCALONAR A DOSE DA MEDICAÇÃO ACIMA DAS CONCENTRAÇÕES NORMALMENTE UTILIZADAS NOS PROTOCOLOS da quimioterapia convencional,e, por fim, INCLUIR PACIENTES EM ESTADO GERAL COMPROMETIDO, PARA OS QUAIS SERIA OFERECIDO APENAS TRATAMENTO PALIATIVO. O presente projeto de pesquisa se propõe a contribuir com os trabalhos de MARANHAO RC, et al. incluindo pacientes portadores do TUMOR CEREBRAL MALIGNO PRIMÁRIO MAIS COMUM, denominado GLIOBLASTOMA (ou simplesmente GBM),classificado como ASTROCITOMA GRAU 4, na última atualização (2021) sobre TUMORES CEREBRAIS, realizada pela ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DA SAÚDE (OMS), que representam não apenas a forma maligna mais comumente encontrada na prática neurológica e oncológica, mas também uma das formas mais agressivas de câncer humano, perdendo apenas para o temível CÂNCER DE PÂNCREAS. De fato, mesmo sendo diagnosticado e tratado precocemente, seguindo o esquema terapêutico vigente desde 2005, conhecido como PROTOCOLO DE STUPP, que consiste em CIRURGIA com MÁXIMA RESSECÇÃO SEGURA (sem margens) seguida por RADIOTERAPIA (RT) E QUIMIOTERAPIA (QT) CONCOMITANTE utilizando o agente TEMOZOLOMIDA, a lesão tumoral volta a crescer, sendo a RECORRÊNCIA (RECIDIVA, RECAÍDA) TUMORAL A REGRA EM MAIS DE 90% DOS PACIENTES, fato que leva - em média - APENAS SEIS MESES APÓS A 1a. CIRURGIA PARA ACONTECER. Nessa fase de recorrência, é INDICADA NOVA ABORDAGEM CIRÚRGICA para citorredução - dependendo da situação neurológica e em concordância com paciente e seus familiares - empregando a técnica microcirúrgica de RESSECÇÃO SUPRAMÁXIMA da lesão (incluindo as margens da cavidade operatória resultante do esvaziamento da massa tumoral), eliminando o risco imediato de morte iminente por HIPERTENSÃO INTRACRANIANA (HIC). No entanto, a cirurgia possibilita uma SOBREVIDA MÉDIA DE (APENAS) 14-16 MESES APÓS O DIAGNÓSTICO INICIAL, após o qual, como dito acima, a lesão surge novamente e volta a crescer, distorcendo e comprimindo estruturas intracranianas e o encéfalo, e comprometendo o estado funcional dos pacientes, além de trazer consigo novamente o risco de morte iminente por HIC. Nessa situação, NÃO EXISTE CONSENSO NA LITERATURA MÉDICA ATUAL ACERCA DE QUAL SERIA A MELHOR ABORDAGEM TERAPÊUTICA, observando-se inúmeros protocolos experimentais que - até a presente data - falharam em demonstrar BENEFÍCIOS INCONTESTÁVEIS no sentido de aumentar a curta expectativa de vida dos pacientes portadores de GBM NA FASE DE RECORRÊNCIA. Dada a gravidade que o diagnóstico de um GBM possui, não é surpresa a pletora de projetos de investigação terapêutica, que incluem desde MÉTODOS CIRÚRGICOS (Fluorescência tumoral intra-operatória, controle per operatório com exame de ressonância magnética (RM), cirurgia com paciente acordado para mapear eletricamente áreas funcionais do cérebro, dentre outros), APERFEIÇOAMENTO DA RADIOTERAPIA (Radio-cirurgia), ESTIMULAÇÃO CEREBRAL EXTERNA (Eletroterapia externa OPTUNE - Campos elétricos direcionados a eventuais remanescentes tumorais) e incontáveis medicamentos para bloqueio da neo-angiogênese (Bevacizumab), bloqueadores da enzima Isocitrato Dehidrogenase (IDH) (Vorasidenib), bloqueio dos receptores para o fator estimulante de crescimento epidérmico EGFR (AZD9291), imuno-terapia (Carr-T cell), dentre outros. O presente projeto se propõe reproduzir os resultados da pesquisa pioneira em NANOMEDICINA realizada por MARANHÃO, RC et al., utilizando a estratégia de conjugar o agente quimioterápico que bloqueia os micro-túbulos de células em divisão e inibidor - "in vitro" e "in vivo" do GBM - PACLITAXEL com nanopartículas lipídicas LDE, propondo um TRATAMENTO INVESTIGATIVO ACERCA DOS EFEITOS DO CONJUGADO LDE-PTX EM PACIENTES PORTADORES DE GLIOBLASTOMAS NA FASE DE RECORRÊNCIA, com o objetivo de ESTABELECER A EFICÁCIA DESSA ESTRATÉGIA, VERIFICAR POSSÍVEIS (MAS NÃO ESPERADOS) EFEITOS ADVERSOS em termos de PROLONGAR A SOBREVIDA DOS PACIENTES NA AUSÊNCIA DE EFEITOS COLATERAIS, preservando a dignidade e a qualidade de vida das pessoas afetadas por tão grave doença. Para tal, serão recrutados 23 (vinte e três) pacientes com diagnóstico comprovados por anatomopatologia (incluindo estudos moleculares, genotípicos e imunohistoquímica) EM FASE DE RECORRÊNCIA DA DOENÇA, para - após exposição detalhada na presença de seus familiares e responsáveis - aceitarem participar do tratamento, lendo - na presença dos médicos assistentes e do coordenador do projeto - e assinando o TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO (TCLE), que, após submissão e aprovação pelo COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA HUMANA, possam iniciar o tratamento propriamente dito, que consiste na ADMINISTRAÇÃO POR VIA ENDOVENOSA DE aproximadamente 5 (CINCO) mililitros (mL) da EMULSÃO CONTENDO O CONJUGADO LDE-PTX, previamente DILUÍDO EM SORO FISIOLÓGICO A 0,9% - 250 mL, a serem administrados em local apropriado e com técnica asséptica por EQUIPE DE ENFERMAGEM HABILITADA E TREINADA PARA ESSE FIM. Será disponibilizado a pacientes e seus familiares dois números telefônicos para mensagens por Whatsapp para comunicação plena e irrestrita entre a equipe do projeto e paciente e seus familiares, que a qualquer instante poderão e deverão comunicar quaisquer intercorrrências que porventura surjam durante o tratamento, que se dará EM DOSE ÚNICA SEMANAL, em dias e horários pré-estabelecidos entre pacientes e seus familiares com a equipe de enfermagem, sob a forma de CICLOS, onde cada ciclo corresponde a 8 (OITO) doses do conjugado, equivalendo a 2 (DOIS) MESES DE TRATAMENTO, momento em que será feita PAUSA PARA ANÁLISE CLÍNICA E NEUROLÓGICA, LABORATORIAL E POR EXAME DE RESSONÂNCIA MAGNÉTICA (RM) COM CONTRASTE e posterior submissão nas reuniões mensais on-line a serem realizadas entre coordenadores locais, coordenadores regionais o orientador - consultor da pesquisa, o próprio Prof. Dr. Raul Cavalcante Maranhão. São previstos um MÍNIMO DE 8 (OITO) CICLOS, não havendo previsão para término dos ciclos de tratamento. Todos os dados serão RIGOROSAMENTE PROTEGIDOS de acordo com as normas vigentes, armazenados em nuvem (OneDrive ou Google Drive) sob a responsabilidade dos coordenadores regionais, que registrarão oficialmente seu COMPROMISSO COM A CONFIDENCIALIDADE, ÉTICA E RESPEITO ÀS NORMATIVAS PREVISTAS NO CONSELHO FEDERAL DE MEDICINA (CFM). O projeto terá duração de 1 (UM) ANO, devendo iniciar tão logo o CEP autorize sua realização, devendo ficar claro para pacientes e seus familiares, comunidade científica em geral, médicos e especialistas em neurologia, neurocirurgia, neurooncologia, oncologistas, radioterapeutas, quimioterapeutas, enfermagem, psicologia clínica, fonoaudiologia, fisioterapia, terapia ocupacional, assistentes sociais, gerentes de pesquisa e ensino, diretoria clínica, diretoria geral, superintendência e gestores de unidades clínicas que o TRATAMENTO SERÁ GRATUITO, SENDO VEDADA A COBRANÇA DE QUAISQUER EFETIVOS, EXCETO AQUELES PREVISTOS NO TCLE (Vide item "Doações de insumos e material humano"), do mesmo modo que o PROJETO DE INVESTIGAÇÃO TERAPÊUTICA NÃO ACARRETARÁ NENHUM ÔNUS PARA NENHUMA DAS INSTITUIÇÕES ENVOLVIDAS. A parte ASSISTENCIAL (atendimento médico, enfermagem, psicologia clínica, terapia ocupacional, fisioterapia, fonoaudiologia, assistente social, exames laboratoriais, exames de imagem (RX, RM crânio) SERÃO TODOS À EXPENSA DAS UNIDADES CREDENCIADAS AO SISTEMA ÚNICO DE SAÚDE (SUS), disponíveis em UNIDADES BÁSICAS DE SAÚDE (UBSs), UNIDADES DE PRONTO ATENDIMENTO (UPAs), AMBULATÓRIO DE NEUROLOGIA DO HOSPITAL UNIVERSITÁRIO JOÃO DE BARROS BARRETO (HUJBB), e UNIDADE DE ALTA COMPLEXIDADE EM ONCOLOGIA (UNACON) ANEXA AO HUJBB. Os resultados serão cuidadosamente tabulados e submetidos a análise estatística, e os resultados serão formatados para posterior publicação em periódicos indexados, preferentemente especializados em áreas afins (Neurosurgery, Journal of Neurosurgery, Neurooncology, Journal of Neurooncology, Nanomedicine, etc.) Por fim, é nosso FIRME PROPÓSITO OFERECER UM TRATAMENTO FUNDAMENTADO EM MEDICINA DE ALTA PRECISÃO, TERAPIA ALVO, provendo a pacientes e familiares ASSISTÊNCIA À SAÚDE DE QUALIDADE, CORDIAL, HUMANA E SOLIDÁRIA, com o compromisso de promover o desenvolvimento de novos recursos para combater essa forma universalmente fatal de câncer humano.