VALIAÇÃO DO IMPACTO DE MUTAÇÕES HOTSPOT NO GENE TP53 SOBRE A CARCINOGÊNESE GÁSTRICA POR MEIO DA TECNOLOGIA

O câncer gástrico (CG) constitui a quarta maior causa de morte por câncer no mundo e a quinta posição em incidência. Tal cenário evidencia a necessidade de esforços para elucidar as vias relacionadas a este tipo tumoral, e a inovação terapêutica. Embora a origem e progressão do CG sejam influenciadas por alterações em múltiplos genes, o TP53 se destaca como o gene mais frequentemente mutado nesta neoplasia. Este gene codifica a proteína supressora tumoral p53, na qual aproximadamente 30% das alterações genéticas ocorrem em regiões específicas, especialmente nos códons 248 e 273, sítios de mutação recorrentes. Essas alterações possuem o potencial de impactar diretamente a carcinogênese, a manifestação clínica da doença e a resposta dos pacientes às intervenções terapêuticas. Diante disso, torna-se fundamental elucidar de que maneira estas alterações genéticas modulam o prognóstico e a conduta terapêutica no CG, visando aprimorar as taxas de sucesso no tratamento. O presente projeto tem como objetivo central investigar a influência de alterações no gene TP53 sobre os processos de carcinogênese e a resposta terapêutica no câncer gástrico. Para tanto, serão gerados modelos experimentais pré-clínicos in vitro mediante a utilização da técnica de edição gênica CRISPR/Cas9. Os efeitos destas alterações serão analisados através de análise transcriptômica e da avaliação de modificações fenotípicas, abrangendo viabilidade celular, apoptose, controle do ciclo celular e danos ao DNA. Adicionalmente, serão realizadas avaliações comparativas das linhagens celulares (isogênicas para as mutações de interesse) mediante exposição ao regime terapêutico FLOT (5-Fluorouracil, Leucovorina, Oxaliplatina e Docetaxel), atualmente utilizado na prática clínica. Esta abordagem possibilitará um direcionamento terapêutico mais preciso, fundamentado no perfil genético dos pacientes com CG, contribuindo para a mitigação das elevadas taxas de morbimortalidade associadas a este tipo de câncer.