Desenho de antivirais baseado no estado de transição das reações de enzimas essenciais de arbovírus

Neste projeto, pretende-se utilizar métodos computacionais para adquirir informações do estado de transição no sentido de selecionar análogos como potenciais inibidores enzimáticos de arbovírus (em particular DENV, ZIKV e CHIKV). As proteínas NS2B/NS3 protease, methyltransferase (MTase), além da proteína não estrutural 5 (NS5) polimerase, a qual é responsável pela replicação do genoma do RNA viral, serão inicialmente avaliadas. Algumas metodologias têm sido aplicadas ao estudo do mecanismo de ação dessas enzimas, porém, as abordagens computacionais atuais são desafios encontrados na elucidação do estado de transição. Nesse sentido, este projeto visa contribuir para a diminuição dessas limitações aplicando métodos híbridos de mecânica quântica / mecânica molecular (MQ/MM) para a construção de potenciais de força média que reflitam o perfil cinético e termodinâmico destas reações enzimáticas. Características energéticas dos estados de transição serão obtidas utilizando métodos de primeiros princípios. As simulações propostas fornecerão informações detalhadas sobre o mecanismo de reação e isto permitirá o refinamento e o desenvolvimento de inibidores baseados no mecanismo, onde as principais estruturas intermediárias serão usadas para selecionar uma grande coleção de compostos disponíveis em banco de dados de moléculas fornecendo a capacidade de otimizar análogos do estado de transição como potenciais inibidores que poderão ter sua atividade confirmada a partir dos ensaios experimentais.